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2. Modelos animales utilizados para la investigación de efectos farmacológicos y comportamentales del etanol 

Si bien el etanol puede consumirse como un agente calórico, son sus propiedades farmacológicas las que mayormente han potenciado su uso. El consumo crónico puede llevar a patrones de abuso y dependencia del psicotrópico (APA, 1994). La gran prevalencia de estos trastornos, con  penosas consecuencias para la persona que las padece y la sociedad donde esta vive, ha dado fundamento a un extenso cuerpo de investigaciones, realizadas  en diferentes especies, con el fin de determinar los mecanismos por los cuales el alcohol genera sus efectos, las consecuencias de su ingesta (en agudo o crónicamente) sobre diferentes sistemas del organismo e incluso los resultados de tempranas experiencias con el psicofármaco sobre su posterior consumo. 

La utilización de animales (monos, ratas, etc.) por parte de un investigador para intentar responder cualquiera de los anteriores  problemas implica, necesariamente, que el mismo se encuentra utilizando un “modelo animal”. La pertinencia de este surge a partir de evaluar su capacidad analítica para el estudio del problema y  del isomorfismo  que posea con el fenómeno que intenta modelar (Mclearn, 1988).

El desarrollo de modelos animales en la investigación farmacológica y comportamental con etanol surge a partir de la década del 60’, aproximadamente.  El objetivo de este esfuerzo era  generar un modelo de alcoholismo humano. Varios criterios fueron establecidos para  evaluar el desarrollo del mismo. Entre otros: a) el animal debe consumir alcohol por vía oral en forma crónica y excesiva, alcanzando significativos niveles de la droga en sangre,  b) este consumo no debe darse en condiciones de deprivación de agua, comida o en situaciones en que sea necesario para evitar otras situaciones aversivas (Ej. : nocicepción), c) El consumo debe generar dependencia, establecida a partir de la aparición de signos de abstinencia luego de la discontinuación del mismo, d) el síndrome de abstinencia debe generar una readquisición de los patrones de consumo (Mello, 1973; Ho et al, 1978)

Numerosos esfuerzos se hicieron en pos de cumplimentar estos criterios. Sin embargo, ningún modelo pudo alcanzarlos en su totalidad. La imposibilidad de generar niveles sostenidos de alcohol en sangre a partir de autoadministración oral constituyó el principal obstáculo.  Por otra parte, numerosas críticas se alzaron contra este intento de generar un modelo global de alcoholismo. Dora Golstein (1985) afirma que dicho modelo sería tan complicado como el mismo paciente alcohólico. La autora  sugiere optar por modelos analíticos que permitan el estudio de diferentes problemas y/o variables de manera separada. Luego, esta información dará lugar al estudio de las interacciones entre dichas variables, permitiendo acceder a un mejor conocimiento de la patología alcohólica.  En la misma línea, Nancy Mello (1982) afirma que, más que requerir que todo modelo exhiba características tales como preferencia voluntaria o ingesta oral, la pertinencia del mismo estaría dada en función de  la pregunta  bioquímica, farmacológica o comportamental que se intente responder.

Por otra parte, en los últimos años se ha observado un gran interés en el estudio de los procesos que subyacen a la iniciación y mantenimiento de la ingesta etílica.  La dependencia es considerada un  producto final de un consumo crónico, que poco puede decirnos de porque un sujeto inicia dicho consumo y lo continúa (NIAAA, 1993).

Es posible realizar diversas clasificaciones de los modelos animales para el estudio de efectos del alcohol.  Una de ellas, pertinente para nuestro trabajo, diferencia entre modelos interesados en el estudio de los aspectos reforzantes del etanol y aquellos ocupados en el estudio de la dependencia alcohólica (NIAAA, 1993). Esta clasificación se superpone en parte, con la realizada por Mello (1973), quien distingue entre modelos comportamentales y farmacológicos, respectivamente.

Sujetos de diferentes especies han sido utilizados en la implementación de estos modelos, tales como perros, chimpancés, monos y pollos. Sin embargo, los roedores han sido la especie de mayor elección, debido a su fácil manejo y menor costo1.

La mayoría de los modelos interesados en generar dependencia al etanol en animales administran forzadamente el mismo de manera crónica. Diferentes vías de administración se pueden utilizar: intragástrica, nasogástrica, intraperitoneal, etc. Una forma alternativa y que requiere menor manipulación del animal es la técnica de inhalación (Macey et al. , 1996; Schulteis et al. , 1995). En esta los animales son expuestos a un ambiente vaporizado con etanol  a concentraciones entre 10 a 16 mg/l. Una semana de tratamiento genera, en roedores,  severas manifestaciones de abstinencia. Usualmente, el tratamiento se combina con administraciones diarias de pyrazol, para estabilizar los niveles de alcohol en sangre. El pyrazol inhibe el metabolismo del etanol, retardando su eliminación.

La mayor parte de los intentos para generar dependencia, tanto en roedores como en primates  a partir de la autoadministración oral se han mostrado muy poco fructíferos. Enfrentados  a una elección entre alcohol y agua, la ingesta etílica se mantiene  baja y muy  lejos de los niveles que generan intoxicación y dependencia (Stewart, Perlanski, et al. , 1988; Stewart. & Li, 1997).  La aversión al gusto y olor del alcohol parecen ser las principales razones de esto. Si bien muchas especies pueden preferir consumir soluciones con concentraciones relativamente bajas de alcohol (entre 1% y 5%), a medida que la concentración aumenta el consumo disminuye drásticamente (Samson et al. , 1988). Incluso animales con acceso al etanol como único fluido distribuyen su consumo diario para no generar altos niveles de alcohol en sangre.

Un estudio que evidencia la aversividad del gusto del etanol es aquel en que monos debían realizar lamidas a tubos con alcohol para posponer estimulación nociceptiva. Se observó que los animales desarrollaban ingeniosas estrategias para evitar virtualmente todas las descargas sin consumir grandes cantidades de alcohol. Esto lo hacían modulando la duración de la respuesta de lamida. Se observó que la duración de esta era inversamente proporcional a la concentración de alcohol (Kamback, 1973).

Otro hecho que influye en contra de un consumo elevado de alcohol por vía oral  es la demora entre la ingesta etílica y los efectos farmacológicos de esta. Si la ingesta se asocia solamente con estímulos quimiosensoriales aversivos y no con efectos incondicionales del fármaco, muy difícilmente se mantenga la conducta de administración (Samson et al, 1988; Mello, 1978).

Para solucionar estos problemas se han desarrollado una serie de técnicas tendientes a iniciar la autoadministración oral. La mayoría de ellas involucra algún tipo de    “aclimatación”  a las propiedades orosensoriales del etanol. Una de las primeras fue la polidipsia inducida por programas (Falk et al, 1972; Meisch & Thompson, 1974). En esta un animal deprivado de agua y comida tiene acceso solamente durante cortos periodos de tiempo al alimento, momentos en que se suministra alcohol y agua. Se  observa así un elevado consumo de alcohol que persiste una vez discontinuado el esquema deprivacional.  Una importante objección a esta técnica es que, antes de proceder con la misma,  los animales son reducidos al 80% de su peso corporal.

Una técnica alternativa implica la progresiva sustitución de sucrosa por alcohol en una solución mixta (Samson, 1986; Samson et al. , 1988). Primeramente los animales aprenden a responder, presionando una palanca o lamiendo un tubo,  para recibir sucrosa. Una vez establecida la respuesta, se va introduciendo etanol en la solución y retirando progresivamente la  sucrosa.  En unas pocas semanas, el sujeto pasa de consumir una solución de 20% de sucrosa a una de 10% de etanol.

Pese al éxito obtenido, técnicas como la anterior y la polidipsia inducida por programas, han recibido  criticas por su carácter artificial y por el hecho que es incierto si el animal se administra etanol por sus consecuencias farmacológicas o por sus propiedades calóricas (Fadda  & Rossetti, 1998).

Los procedimientos de autoadministración operante permiten eludir la participación de claves orosensoriales del alcohol. Dichas técnicas implican la realización de una tarea, usualmente apretar una palanca, la cual es contingente con la  administración del psicotrópico. Dicha administración puede realizarse por vía intravenosa o intragástrica.  Un problema de este procedimiento es que las variaciones en la tasa de respuesta pueden ser modificadas por efectos del etanol sobre la actividad motora o atencional. Una elevada tasa de administración con bajas dosis o una disminución de la misma a dosis elevadas puede deberse, más que a una modificación en la valencia hedónica, a los efectos locomotores activadores y depresores del fármaco (Nadal, Pallares y Ferré, 1992).

Estudios con especies primates, utilizando técnicas de autoadministración han brindado evidencias acerca de la capacidad reforzante del etanol. Monos Rhesus, bajo condicionamiento operante de razón fija uno,  alcanzaban niveles de alcohol en sangre de hasta 400 mg%, mostrando signos de abstinencia tras un período de discontinuación espontánea de la administración endovenosa (Karoly et al, 1978).

Con ratas, en cambio, se han encontrado problemas para hallar efectos reforzantes del etanol, usando autoadministración endovenosa. Empleando un amplio rango de dosis etílicas (1 a 3,2 g/kg.), Collins y colaboradores (1984) no encontraron indicios de efectos reforzantes. Cuando se han encontrado estos efectos ha sido a dosis bajas (Smiths & David, 1974) o tras un período previo de administración forzada  del fármaco.  Debido a estas dificultades, cepas de lauchas genéticamente seleccionadas se han empezado a utilizar, con éxito, en este paradigma  (Grahame  & Cunningham, 1997).

A diferencia de otros psicotrópicos, las diferentes investigaciones que han utilizado la técnica de estimulación intracraneal  para indagar efectos recompensantes del etanol han generado resultados poco consistentes. En general, las investigaciones que han comunicado aumentos en la tasa de respuesta o disminución del umbral de recompensa han utilizado dosis por debajo de 1g/kg (Lorenz & Sainatti, 1978; Lewis et al, 1984, Gatto et al. , 1994). Asimismo el tiempo post-administración en que se realiza la evaluación parece ser un factor decisivo en la fortaleza del efecto. Los efectos facilitadores del alcohol ocurrirían en la fase temprana del proceso tóxico, cuando los niveles de alcohol en sangre se encuentran en ascenso.

Otra variable que parece afectar la expresión del efecto reforzante del etanol en esta técnica es el hecho de si la administración del fármaco es realizada de manera forzada o vountaria. Cuando el etanol es autoadministrado por parte del animal se observa una  facilitación de la autoestimulación intracraneal, tanto en la tasa de respuestas como en los niveles de estimulación necesarios (Bain & Kornetsky, 1989; Nadal, Pallares y Ferré, 1992, Kornetsky et al. , 1988).

En la evaluación de efectos hedónicos del etanol, la estimulación eléctrica intracraneal sufre los mismos problemas que referimos para la autoadministración operante. Efectos motores  activadores y supresores del fármaco pueden interferir con la topografía de la respuesta operante elegida, oscureciendo los resultados.