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2. Condicionamiento de Preferencia al Lugar  

En un condicionamiento de preferencia al lugar (CPL) el animal es confinado dentro de un recinto con características distintivas al mismo momento que experimenta los efectos de un tratamiento farmacológico o una situación que altera su estado fisiológico. En días alternativos el animal puede recibir un tratamiento inocuo en un cubículo diferenciable del anterior. El día de evaluación, los animales, en un estado libre de droga,  pueden libremente moverse entre ambos ambientes (Schechter & Calcagnetti, 1993).

Las  características distintivas que identifican a los compartimentos pueden ser de cualquier modalidad sensorial. La mayoría de las investigaciones recurre a características odoríferas, táctiles (superficies suaves o rugosas, de acero enrejado o con pequeños agujeros, etc.), o visuales. También se han utilizado diferentes patrones topográficos o geométricos (Cabib et al. , 1996). Se asume que cuanto más diferentes sean los ambientes entre sí, mejor podrá el animal discriminar entre el ambiente apareado al tratamiento farmacológico y aquel asociado al tratamiento inocuo.

Si bien hay discrepancias, se acepta que el CPL seguiría los principios del condicionamiento clásico. Las propiedades motivacionales de la droga servirían como un estimulo incondicional (EI), en tanto que el cuarto con claves distintivas constituiría una clave neutra que, debido al apareamiento con el EI, devendría en estimulo condicional (EC). Este estimulo adquiriría, luego del condicionamiento, la posibilidad de elicitar conductas de acercamiento o evitamiento.

Muchos de los métodos de evaluación de propiedades hedónicas de sustancias que se describen anteriormente  examinan la capacidad reforzante de estas a partir de  esquemas en los cuales el animal debe realizar una conducta, la cual mantiene contingencia con el acceso a la droga.  Por lo tanto, se evalúa la capacidad de la droga para controlar la conducta del animal. Usualmente, se caracteriza a estos esquemas como modelos de la conducta de ingesta de sustancias. Algunos investigadores  consideran que el CPL podría considerarse un modelo de la conducta de búsqueda de droga, desde el momento en que la conducta examinada es aquella que resulta de exponer al animal a estímulos asociados con las consecuencias motivacionales del psicotrópico (Bozarth, 1987a).

La variable dependiente más utilizada es el tiempo de permanencia sobre ambas superficies. Si el tiempo pasado sobre el compartimento asociado con los efectos de la droga es significativamente mayor que el transcurrido sobre el que fue asociado a un estado neutro se asume que ha ocurrido una “preferencia condicionada” por el compartimento asociado a los efectos incondicionales de la sustancia administrada. Dicha preferencia usualmente es atribuida a las propiedades reforzantes/recompensantes del tratamiento farmacológico utilizado. De manera inversa, cuando es significativamente mayor el tiempo pasado sobre el compartimento asociado al tratamiento neutro, se asume este resultado como una ‘’aversión condicionada”, indicadora de las propiedades hedónicas aversivas del tratamiento.

Si bien la mayoría de los estudios de preferencia al lugar utiliza en calidad de estímulo incondicional diversos tratamientos farmacológicos (algunos de cuyos resultados se comentaran a continuación), la técnica puede fácilmente adaptarse para evaluar el valor hedónico de diversas situaciones biológicamente relevantes, tales como el acceso a comida (Lepore et al, 1995) a una pareja sexualmente receptiva (Hughes et al, 1990) o la presentación de radiación ionizante (García et al, 1957), entre otras.

El CPL posee varias ventajas con respecto a otras técnicas de evaluación hedónica de sustancias. A diferencia de los paradigmas de autoadministración, brinda la posibilidad de evaluar tanto efectos recompensantes como aversivos en la misma prueba. Por otra parte,  el CPL es  una técnica muy sensible. Preferencias y aversiones pueden encontrarse con cantidades relativamente bajas de droga. Estudios con morfina, por ejemplo, han hallado preferencia con dosis de 0.5 mg/kg. (Randall, 1992).

Una característica muy importante del CPL es que el experimentador puede manipular cuidadosamente los diferentes elementos del esquema de aprendizaje. El tipo de dosis, número y frecuencia de las mismas, relación temporal entre efectos del psicotrópico y exposición al ambiente apareado, entre otros elementos, pueden ser utilizados en función de la pregunta que guía la investigación. Esto es muy importante en drogas de tipo bifásicas como morfina y etanol,  las cuales  mostrarían efectos hedónicos diferenciales a lo largo del período post-administración (Wise et al. , 1976; Risinger & Cunningham, 1992). El experimentador puede no solo modificar las dosis de la droga utilizada sino también administrar drogas antagonistas, tanto durante el condicionamiento como en la evaluación. Asimismo,  es factible investigar la interacción entre estos tratamientos  y otros, de tipo no-farmacológicos.

Otra ventaja de este test es que, el día de la evaluación, el animal se encuentra libre de droga. De esta manera, queda descartada la interferencia de aspectos no deseados del fármaco (por ejemplo, en el aspecto motor o atencional).

A diferencia de técnicas que requieren un largo proceso de entrenamiento previo, existe la posibilidad de observar preferencias o aversiones condicionadas tras sólo un ensayo de apareamiento (Bardo & Neisewander, 1986). Esto la hace particularmente útil para evaluar efectos hedónicos iniciales de psicotrópicos. 

El CPL puede ser evaluado con métodos convencionales relativamente económicos sin que su rendimiento analítico se deteriore. La relativa sencillez y economía de la técnica es otra de sus ventajas, en comparación con técnicas como la autoestimulación intracraneal o la autoadministración endovenosa. Sin embargo, en los últimos anos, sofisticado equipamiento ha sido diseñado para evaluar el comportamiento de los animales durante la prueba (Bozarth, 1983). Este permite no solo evaluar tiempos de permanencia sobre superficies, sino también parámetros de locomoción,  como latencias, distancias recorridas, topografía del recorrido, etc. Debido a estas posibilidades, el CPL ha sido una de las técnicas mas ampliamente utilizadas para el estudio de la relación entre reforzamiento y activación locomotora inducida por psicotrópicos. Esta línea de investigación fue fomentada, principalmente, por el surgimiento de la teoría psicoestimulante de la adicción (Wise & Bozarth, 1987). Esta postula que todas las drogas adictivas poseerían acciones estimulantes psicomotoras a las cuales subyacen mecanismos biológicos compartidos. Estos mecanismos serian homólogos a aquellos que subyacen al reforzamiento positivo. Numerosas investigaciones han intentado poner a prueba esta teoría, utilizando CPL. En general, se observa que la posibilidad de obtener preferencia utilizando esta técnica estaría mediatizada por la activación de mecanismos dopaminérgicos, pero no parecería haber fuertes evidencias sobre la relación entre activación locomotora y reforzamiento (Tzchentke, 1998).

 Paralelamente al conjunto de ventajas descritas anteriormente, el CPL ha recibido algunas criticas. La más importante pone en duda que los resultados obtenidos a partir de la técnica sean indicadores válidos para realizar una evaluación hedónica. Esta técnica asume que las preferencias o aversiones observadas se explican en función de respuestas elicitadas por un estímulo que ha adquirido una valoración hedónica debido a su asociación con las propiedades motivacionales de un fármaco. Varios elementos pueden oscurecer esta explicación. Una posibilidad es que el animal permanezca más tiempo en la superficie apareada a la droga debido a que esta indujo una activación comportamental en el momento del condicionamiento que genero un mayor nivel de exploración,  y por lo tanto de familiaridad,  con dicha superficie. 

Por otra parte, los animales son evaluados libres de droga, en un estado interoceptivo diferente de aquel en que han sido condicionados, donde se encontraban bajo los efectos del psicotrópico. En estas condiciones, la no expresión de un resultado significativo puede deberse a la dependencia de estado en la expresión de la memoria. Una memoria dependiente de estado es aquella que solo se expresa si se recrea el contexto, externo o interno, en que se encontraba el organismo en el momento de adquisición de la misma (Spear & Riccio, 1994). El contexto interno generado por muchos psicotrópicos puede convertirse en un estado discriminable necesario para la expresión de una memoria. Por ejemplo, este hecho fue observado en un estudio  que intentaba generar una aversión condicionada hacia la sucrosa debido al apareamiento de la misma con dosis bajas (0,4 g/kg.) de etanol.  Dicha aversión sólo se expreso en aquellos sujetos en que se reinstauraba el estado de intoxicación etílica (Hunt et al, 1990).

Se argumenta también que la preferencia condicionada a muchas sustancias psicotrópicas puede explicarse, mas que por las capacidades recompensantes, por sus propiedades ansiolíticas. La administración del fármaco puede reducir la tensión generada por la neofobia ante un lugar desconocido, cosa que no sucedería con la administración del tratamiento inocuo.

Históricamente, el  primer trabajo que es citado reportando una conducta de preferencia por un ambiente asociado a la administración de una sustancia data de 1940 (Spragg S.S.). En el mismo, el investigador administraba diariamente morfina a chimpancés. Estos animales mostraban luego conductas de retorno al ambiente de la administración, incluso intentando llevar consigo al investigador. Sin embargo, ninguna de estas conductas fue cuantificada ni se utilizo un diseño con controles adecuados.  Los dos primeros trabajos en que se utilizo esta técnica, de manera sistemática y con recaudos metodológicos,  fueron realizados en 1957. Uno de ellos, realizado por García y col. , evaluaba las propiedades motivacionales de la radiación ionizante. El otro, en tanto, apareaba un ambiente distintivo a  una administración de morfina (Beach H.D.). Es, sin embargo, hacia finales de los 70’ que la cantidad de estudios crece de manera importante,  la mayoría de ellos abocados a la evaluación de propiedades hedónicas de sustancias de abuso. Si bien la rata ha sido la especie más utilizada, numerosas investigaciones recurrieron a monos, hámsters, lauchas e incluso pollos (Schechter & Calcagnetti, 1993,1998).

 La gran mayoría de las drogas que son consumidas de manera abusiva en humanos han mostrado propiedades reforzantes utilizando CPL. Tal es el caso de los psicoestimulantes.  Numerosas investigaciones han hallado preferencias condicionadas utilizando anfetamina (Pierce et al. , 1995) y  cocaína (Kaddis et al. , 1995).

La capacidad reforzante de drogas opiodes ha sido también ampliamente corroborada utilizando CPL. Dicha capacidad se ha encontrado a dosis relativamente bajas como 0.3 mg/kg. de Morfina y 0.03 mg/kg. de heroína. Contrariamente a lo observado en  cocaína, donde no hay diferencia significativa en la fuerza de la preferencia inducida por dosis entre 0.1 a 10 mg/kg. , en estos psicotrópicos se observa una clara curva dosis-respuesta. Dosis mayores generan tasas de preferencia mayores, con un efecto techo a 1 mg/kg. para morfina y 3 mg/kg. para heroína (Bardo et al. , 1995).

Con algunos psicotrópicos se han encontrado tanto preferencias o aversiones en función de las características del diseño experimental o de la  dosis utilizada. Tal es el caso de nicotina, benzodiazepinas varias, fenciclidina y tetrahidrocannabinol (Tzchentke, 1998).

Sustancias reconocidamente aversivas en otros paradigmas, como cloruro de litio o naloxone, producen aversiones condicionadas al lugar donde han sido administradas (Mucha et al. ,1982; 1985). El uso de etanol en estudios de CPL, dada las características de esta investigación, será ampliamente discutido en otros apartados del trabajo.